مقدمه

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (Congenital Adrenal Hyperplasia – CAH) یک گروه از اختلالات ارثی متابولیسم هورمون‌های استروئیدی غدد فوق کلیوی است که عمدتاً به دلیل نقص آنزیم 21-هیدروکسیلاز ایجاد می‌شود. این نقص منجر به کاهش تولید کورتیزول و آلدوسترون و افزایش غیرطبیعی آندروژن‌ها می‌شود.

شیوع و انواع

شیوع کلی CAH حدود ۱ در ۱۰,۰۰۰ تا ۱ در ۱۵,۰۰۰ تولد زنده است. بیماری به چند فرم بالینی تقسیم می‌شود:
1. فرم کلاسیک از دست‌دهنده نمک (Salt-wasting): شدیدترین فرم که با کمبود شدید آلدوسترون و کورتیزول همراه است، و علائمی مانند استفراغ، دهیدراتاسیون، هیپوناترمی و هایپرکالمی در روزهای اول زندگی ایجاد می‌کند.
2. فرم کلاسیک ساده ویریلیزه‌کننده (Simple virilizing): کمبود کورتیزول وجود دارد اما تولید آلدوسترون کافی است، علائم شامل رشد بیش از حد موهای بدن، بزرگ‌شدن کلیتوریس در دختران و بلوغ زودرس کاذب در پسران است.
3. فرم غیرکلاسیک (Non-classic): فرم خفیف‌تر که ممکن است تا سنین کودکی یا نوجوانی تشخیص داده نشود، و علائم شامل بی‌نظمی قاعدگی، آکنه، پرمویی، یا مشکلات باروری است.

تشخیص

تشخیص اولیه بر اساس علائم بالینی و آزمایش‌های هورمونی انجام می‌شود، از جمله اندازه‌گیری سطح 17-هیدروکسی‌پروژسترون، کورتیزول و آلدوسترون.
تشخیص ژنتیکی شامل مراحل زیر است:
– PCR اختصاصی (Gene-specific PCR) برای تمایز ژن عملکردی CYP21A2 از سودوژن بسیار مشابه آن CYP21A1P به دلیل همولوژی بالا و سپس انجام Sanger sequencing بر اساس آمپلیکون‌های اختصاصی برای شناسایی جهش‌های نقطه‌ای و تغییرات کوچک.
– MLPA برای شناسایی حذف‌ها و مضاعف‌شدگی‌های اگزونی.
– NGS با طراحی هدفمند جهت پوشش کامل ژن و مناطق همولوگ برای شناسایی جهش‌های نادر یا پیچیده.
نکته مهم: در فرم‌های غیرکلاسیک و ساده ویریلیزه‌کننده، واریانت‌ها و پلی‌مورفیسم‌های شایع نقش مهمی دارند که ممکن است به دلیل شیوع بالا در جمعیت به‌عنوان تغییرات بی‌اهمیت نادیده گرفته شوند؛ تفسیر نتایج باید با توجه به فنوتیپ بالینی و داده‌های اپیدمیولوژیک انجام شود.

در ژن CYP21A2 که مسئول بیشترین موارد هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (CAH) است، جهش‌ها طیف وسیعی دارند که شامل جهش‌های نقطه‌ای (SNV)، حذف‌ها، دوپلیکیشن‌ها و همچنین بازآرایی‌های ناشی از gene conversion یا recombination با سودوژن بسیار مشابه (CYP21A1P) می‌باشد. بسیاری از واریانت‌های شایع دارای نام‌های قدیمی یا legacy names هستند که هنوز در گزارش‌های آزمایشگاهی و مقالات دیده می‌شوند (مانند I2G یا E6). این واریانت‌ها بر اساس اثرشان بر فعالیت آنزیم 21-هیدروکسیلاز، به دسته‌هایی تقسیم می‌شوند که می‌توانند فنوتیپ‌های متفاوتی از کلاسیک (salt-wasting یا simple virilizing) تا غیرکلاسیک ایجاد کنند. جدول زیر مروری بر مهم‌ترین واریانت‌های شایع، نام‌های قدیمی آن‌ها و ناحیه ژنی درگیر ارائه می‌دهد

درمان و پیگیری

درمان اصلی CAH شامل جایگزینی مادام‌العمر هورمون‌ها است:
– هیدروکورتیزون برای جبران کمبود کورتیزول و مهار ترشح بیش از حد ACTH.
– فلودروکورتیزون برای بیماران دارای کمبود آلدوسترون، به‌خصوص در فرم از دست‌دهنده نمک.
– مصرف نمک خوراکی در برخی نوزادان و شیرخواران.
پایش مداوم توسط فوق تخصص غدد کودکان یا بزرگسالان ضروری است زیرا دوز دارو باید بر اساس سن، وزن، وضعیت بالینی و نتایج آزمایش‌های هورمونی تنظیم شود. عدم تنظیم صحیح می‌تواند منجر به علائم کم‌درمانی یا پر‌درمانی از جمله اختلال رشد و مشکلات استخوانی شود.

سخن پایانی

با توجه به پیچیدگی بیماری CAH، تشخیص دقیق ژنتیکی نقشی کلیدی در مدیریت بالینی، مشاوره ژنتیک، و پیشگیری از بروز موارد جدید بیماری ایفا می‌کند. آزمایشگاه ژنتیک پزشکی بنیان با بهره‌گیری از تیم تخصصی و تجهیزات به‌روز، آماده ارائه خدمات تشخیصی، تحلیل مجدد داده‌های ژنتیکی و مشاوره تخصصی به خانواده‌های در معرض خطر می‌باشد.

علائم، سن بروز و شدت بیماری

سندروم مارفان (Marfan Syndrome) یک بیماری بافت همبند ارثی است که طیف گسترده‌ای از علائم را درگیر می‌کند. این علائم معمولاً از دوران کودکی یا نوجوانی بروز پیدا می‌کنند، اما شدت آن‌ها در افراد مختلف متفاوت است. مهم‌ترین ارگان‌های درگیر عبارتند از:
– قلب و عروق: اتساع یا دایسکشن آئورت (خطر مرگ ناگهانی)
– اسکلت: قد بلند، دست و پاهای کشیده، قفسه سینه برجسته یا فرورفته، اسکولیوز
– چشم: لنز دررفتگی (ectopia lentis)، نزدیک‌بینی شدید، خطر جداشدگی شبکیه
– سایر علائم: شلی مفاصل، پوست نرم و کشسان، فتق‌ها

ژن‌های درگیر و انواع بیماری

در بیش از ۹۰٪ موارد، عامل بیماری جهش در ژن FBN1 (کدکننده فیبریلین-1) است. به ندرت، جهش‌هایی در ژن‌های TGFBR1، TGFBR2 یا سایر ژن‌های مرتبط با مسیر سیگنالینگ TGF-beta نیز دیده می‌شود که ممکن است تظاهراتی شبیه مارفان یا سندرم‌های هم‌پوشان (مانند Loeys-Dietz) ایجاد کنند.

نحوه توارث و مشاوره ژنتیک

مارفان یک بیماری اتوزوم غالب است. بنابراین اگر یکی از والدین مبتلا باشد، احتمال انتقال بیماری به هر فرزند ۵۰٪ است. در مواردی نیز جهش de novo (جدید) در کودک رخ می‌دهد و سابقه خانوادگی وجود ندارد. مشاوره ژنتیک برای بررسی سایر افراد خانواده و برنامه‌ریزی برای بارداری‌های بعدی اهمیت زیادی دارد.

تشخیص پیش از تولد و ریسک تکرار

در خانواده‌هایی که جهش بیماری‌زا شناسایی شده، امکان انجام تشخیص پیش از تولد (PND) یا در صورت لزوم تشخیص پیش از لانه‌گزینی (PGD) وجود دارد تا از تکرار بیماری در بارداری‌های آینده جلوگیری شود.

توان تشخیصی آزمایش WES

اگرچه آزمایش‌های تک‌ژنی برای FBN1 وجود دارد، اما در برخی موارد که تشخیص بالینی دقیق نباشد یا ژن‌های هم‌پوشان مطرح باشند، انجام آزمایش توالی‌یابی کل اگزوم (Whole Exome Sequencing – WES) توصیه می‌شود. این روش توانایی بالایی در شناسایی جهش‌های نادر و غیرمعمول دارد.

تحلیل مجدد داده‌های WES

اگر در گذشته آزمایش WES در آزمایشگاه دیگری انجام شده و علت بیماری گزارش نشده، امکان تحلیل مجدد داده‌ها با الگوریتم‌های جدید و دقیق‌تر در آزمایشگاه ژنتیک پزشکی بنیان وجود دارد.

اهمیت شناسایی افراد بدون علامت

برخی افراد ممکن است ناقل ژن معیوب باشند اما در ظاهر علائمی نداشته باشند. شناسایی این افراد اهمیت زیادی دارد، چراکه با غربالگری سالانه آئورت و استفاده به‌موقع از داروهای کنترل فشار یا جراحی پیشگیرانه، می‌توان از بروز دایسکشن آئورت و مرگ ناگهانی جلوگیری کرد.

آریتمی‌های ارثی گروهی از بیماری‌های ژنتیکی قلب هستند که با اختلال در سیستم الکتریکی قلب باعث بروز بی‌نظمی در ضربان قلب می‌شوند. این اختلالات ممکن است بدون هیچ‌گونه علامت زمینه‌ای تا زمان بروز حمله قلبی ناگهانی خود را نشان ندهند و از این‌رو شناسایی ژنتیکی آن‌ها، نقشی کلیدی در پیشگیری و درمان دارد.

اختلالات ارثی شبکیه (Inherited Retinal Disorders – IRDs) گروهی از بیماری‌های ژنتیکی نادر اما مهم هستند که باعث آسیب پیشرونده به سلول‌های گیرنده نور شبکیه و در نهایت از دست دادن بینایی می‌شوند. این بیماری‌ها از جمله رتینیت پیگمنتوزا (Retinitis Pigmentosa) و نابینایی مادرزادی لبر (Leber Congenital Amaurosis) از جمله شایع‌ترین اشکال IRD محسوب می‌شوند.

علائم بالینی اختلالات ارثی شبکیه

علائم این بیماری‌ها بسته به نوع و ژن درگیر متفاوت هستند، اما معمولاً شامل موارد زیر می‌باشند:
– کاهش دید در شب (nyctalopia)
– میدان دید محدود (tunnel vision)
– کاهش بینایی مرکزی در مراحل پیشرفته
– حرکات غیرطبیعی چشم (nystagmus) خصوصاً در LCA
– کاهش پاسخ الکتروفیزیولوژیک شبکیه (ERG abnormality)

سن بروز و سیر پیشرفت بیماری

– LCA: علائم از بدو تولد یا چند ماه اول زندگی شروع می‌شوند.
– RP: معمولاً در نوجوانی یا اوایل بزرگسالی بروز می‌کند.

شیوع و الگوهای وراثتی

– رتینیت پیگمنتوزا حدود 1 در هر 4,000 نفر را درگیر می‌کند.
– LCA شیوعی حدود 2 تا 3 در هر 100,000 تولد دارد.
– این بیماری‌ها می‌توانند با الگوهای اتوزومال غالب، مغلوب یا وابسته به کروموزوم X منتقل شوند.

تنوع ژنتیکی و اهمیت تشخیص دقیق

تا کنون بیش از 250 ژن مرتبط با اختلالات ارثی شبکیه شناسایی شده‌اند. این تنوع ژنی، تشخیص بالینی دقیق را بسیار پیچیده می‌سازد. به همین دلیل، انجام تست‌های ژنتیکی جامع، به‌ویژه توالی‌یابی کل اگزوم (WES – Whole Exome Sequencing)، نقش کلیدی در شناسایی دقیق جهش ژنی دارد.

مزایای WES در تشخیص IRD:
– شناسایی همزمان طیف گسترده‌ای از ژن‌های مسئول
– امکان کشف جهش‌های نادر یا جدید
– کمک به انتخاب درمان‌های هدفمند یا کارآزمایی‌های بالینی

روش‌های تشخیصی

1. روش‌های غیر ژنتیکی:
– الکترو رتینوگرام (ERG)
– OCT (Optical Coherence Tomography)
– آزمایش میدان بینایی
– معاینه‌های چشم‌پزشکی

2. روش‌های ژنتیکی:
– WES برای بررسی گسترده ژن‌های مرتبط با IRD
– پانل‌های هدفمند ژنی
– بررسی جهش خانوادگی در موارد تشخیص قبلی

مشاوره ژنتیک و تصمیم‌گیری آگاهانه

با توجه به وراثتی بودن این اختلالات، مشاوره ژنتیک پیش از بارداری یا پیش از تولد برای خانواده‌هایی که سابقه بیماری دارند، ضروری است. شناسایی جهش بیماری‌زا می‌تواند در موارد زیر مؤثر باشد:
– تشخیص پیش از تولد (PND) از طریق آمنیوسنتز یا CVS
– تشخیص پیش از لانه‌گزینی (PGD) در فرآیند IVF
– اطلاع‌رسانی به سایر اعضای خانواده در معرض خطر

نتیجه‌گیری

اختلالات ارثی شبکیه مانند RP و LCA نمونه‌ای از بیماری‌های پیچیده ژنتیکی هستند که تشخیص صحیح و به‌موقع آنها می‌تواند مسیر درمان، پیگیری و تصمیم‌گیری خانواده‌ها را به‌شدت تحت تأثیر قرار دهد. آزمایشگاه ژنتیک پزشکی بنیان با استفاده از تکنولوژی‌های پیشرفته مانند WES، خدمات تشخیصی دقیق و مشاوره ژنتیک تخصصی را به مراجعین ارائه می‌دهد.

اکندروپلازی و هایپوکندروپلازی

اکندروپلازی و هایپوکندروپلازی دو نوع از شایع‌ترین اختلالات رشد استخوانی هستند که منجر به کوتولگی با منشأ استخوانی می‌شوند. هر دو بیماری به دلیل جهش در ژن FGFR3 ایجاد می‌شوند، اما شدت علائم در این دو بیماری متفاوت است.

علائم اسکلتی و زمان شروع

اکندروپلازی از بدو تولد علائم مشخصی دارد؛ از جمله کوتاهی اندام‌ها، ماکروسفالی (جمجمه بزرگ)، پیشانی برجسته، انحنای شدید کمر و فاصله غیرطبیعی بین انگشتان. در مقابل، هایپوکندروپلازی معمولاً با شدت خفیف‌تری ظاهر می‌شود و ممکن است علائم آن تا دوران نوزادی یا کودکی آشکار نشود.

توارث بیماری و احتمال تکرار

هر دو بیماری با الگوی اتوزومال غالب به ارث می‌رسند. بیشتر موارد به صورت جهش جدید (de novo) رخ می‌دهد، اما در صورت ابتلای یکی از والدین، احتمال تکرار بیماری در فرزندان تا ۵۰٪ خواهد بود. در صورت داشتن یک فرزند مبتلا، توصیه می‌شود در بارداری‌های بعدی از مشاوره ژنتیک و آزمایش‌های پیش از تولد استفاده شود.

جهش‌های اصلی و شیوع

در بیش از ۹۰٪ موارد اکندروپلازی، جهش G1138A (gly380Arg) در ژن FGFR3 دیده می‌شود. در هایپوکندروپلازی نیز شایع‌ترین جهش، Asn540Lys (c.1620C>A) در همین ژن است. البته تنوع جهش‌ها در هایپوکندروپلازی بیشتر است و ممکن است نیاز به بررسی گسترده‌تری باشد.

عملکرد مغزی و رشد ذهنی

در اغلب بیماران عملکرد شناختی طبیعی است. اما در برخی موارد اکندروپلازی به علت تنگی سوراخ مغزی (foramen magnum) ممکن است فشار به نخاع وارد شده و علائم عصبی ایجاد شود.

درمان‌های کلاسیک و نوین

در حال حاضر، درمان قطعی برای اکندروپلازی و هایپوکندروپلازی وجود ندارد، اما اقدامات حمایتی و پزشکی می‌توانند به بهبود کیفیت زندگی کمک کنند:

• – فیزیوتراپی و کاردرمانی برای تقویت عضلات و بهبود تحرک
• – جراحی‌های ارتوپدی برای اصلاح انحرافات استخوانی
• – درمان با هورمون رشد (GH): در برخی بیماران، به‌ویژه در هایپوکندروپلازی جهت افزایش رشد قدی تجویز می‌شود.

داروی Vosoritide به عنوان یک درمان نوین برای اکندروپلازی، مورد تأیید FDA قرار گرفته است و با مهار عملکرد غیرطبیعی FGFR3 به افزایش رشد استخوانی کمک می‌کند. اما در ایران، دسترسی به این دارو با مشکلاتی همراه است و در حال حاضر بیشتر پزشکان، در صورت لزوم، از هورمون رشد به عنوان جایگزین استفاده می‌کنند

بررسی ژنتیکی

در آزمایشگاه ژنتیک پزشکی بنیان، بررسی ژنتیکی این بیماری‌ها به‌صورت مرحله‌ای انجام می‌شود:
۱. بررسی جهش‌های شایع ژن FGFR3 با روش PCR-Sanger sequencing
۲. در صورت منفی بودن، انجام آزمایش Whole Exome Sequencing جهت شناسایی جهش‌های نادر